大多数霍奇金淋巴瘤患者可通过化疗联合放疗实现治愈，但还有部分患者会发生复发/难治。在即将于12月5-8日召开的2020年第62届美国血液学会年会（ASH）上，多项复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的研究成果即将公布，医脉通精选了2篇汇总如下。
维布妥昔单抗（BV）联合ICE方案用于R/R cHL患者
研究背景
需要二线治疗的cHL患者仍可通过多药挽救化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）治愈。研究表明，R/R cHL患者ASCT后长期缓解的可能性，可以根据患者对ASCT前挽救治疗的反应进行预测（Moskowitz et al. Blood 2012）。
BV是一种靶向CD30的抗体-药物偶【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.联物，其单药治疗R/R cHL患者的疗效已得到证实。研究者假设BV联合2个周期ICE方案化疗是安全、有效的，并且能够获得较高的CR率，为ASCT后取得良好预后创造必要条件（NCT02227199）。
研究方法
入组患者为≥18岁、首次复发或原发难治性CD30+ cHL患者。治疗方案如下：
BV：1.2 mg/kg或1.5 mg/kg（采用3+3剂量递增方案；上限为150 mg），d1、8。
ICE方案：异环磷酰胺和美司钠：各5 g/m2，d2；卡铂：AUC 5（上限为800 mg），d2；依托泊苷，100 mg/m2，d1-3。
21天为一个周期，在G-CSF支持下进行。
根据既往报告的剂量递增数据（AS【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.H 2016，＃1834），将1.5 mg/kg作为BV的II期剂量。在第2周期治疗后行PET检查，根据Cheson 2007标准评估疗效，并根据研究者的判断酌情收集干细胞。
主要终点是确定2个周期治疗后的最大耐受剂量（MTD）和完全缓解（CR）率。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）、干细胞收集等。
研究结果
45例患者入组并完成研究治疗，其中42例患者接受了1.5 mg/kg的BV治疗。患者中位年龄为31岁（范围21-61岁）。16/45例（36％）患者为男性，28/45例（62％）患者为原发难治性cHL，11/45例（24％）患者复发时有淋巴结外侵犯。
41例患者完成了2个周期治疗。【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.2例患者接受了ICE全剂量治疗，但由于毒性至少忽略了一次BV治疗。此外，由于毒性（主要为转氨酶升高[13/41，77％]），13/41例（32％）患者的第2周期治疗延迟了7天（中位数，范围6-17天）。16/45（36％）例患者出现神经病变，但≥2级神经病变少见（3/45，7％）。其他3-4级非血液学毒性包括发热性中性粒细胞减少/败血症（11％）、ALT升高（11％）、高血糖（7％）、肺栓塞（4％）和AST升高（4％）。
36例患者接受了外周血干细胞募集，所有数据可供分析。37/43例（86％）患者可评估ASCT反应，仅有4/37例患者复发。
43例患者可评估疗效。所有入组患者的总缓解率（ORR）【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.和CR率分别为91％和74％。在原发难治性患者中，ORR和CR率分别为86％和68％。中位随访26.5个月（范围0.7-62个月），2年PFS和OS分别为82％和98％。
结论
BV-ICE是治疗R/R cHL患者（包括原发难治性患者）的一个快速、有效且可耐受的挽救治疗方案，其疗效可与既往报道的BV-chemo挽救治疗方案（通常治疗持续时间较长）相媲美。在ASCT之前，R/R cHL患者可考虑BV-ICE方案。
EVITA研究结果：依维莫司联合Itacitinib治疗BV和PD-1抑制剂治疗失败或无法耐受的R/R cHL研究背景
维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）和PD-1抑【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.制剂治疗失败或无法耐受的R/R cHL患者的治疗选择有限。霍奇金淋巴瘤中的Reed-Sternberg细胞和炎症性微环境存在许多治疗靶点，如PI3K、AKT、mTOR和JAK/STAT通路。研究结果显示，对PD-1抑制剂耐药的肿瘤可能存在大量JAK/STAT突变（Zaretsky et al, NEJM 2016）。口服mTOR抑制剂依维莫司在R/R cHL中存在一定疗效，总缓解率（ORR）约为46%（Johnston et al, Exp Hematol Oncol 2018）。口服JAK抑制剂芦可替尼在R/R cHL中的最佳ORR仅为19%（Van Den Neste et al, Hae【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.matologica 2018）。而临床前研究显示，mTOR抑制剂与JAK抑制剂联合治疗具有抑制JAK突变细胞系增殖的协同作用（Zhang et al, Oncotarget 2018）。
研究方法
此研究为一项开放标签I/II期试验，使用依维莫司联合口服JAK抑制剂Itacitinib治疗R/R cHL成年患者。入组患者既往至少接受过2种治疗和自体造血干细胞移植（ASCT）或不适合接受移植；并且无法耐受或无法使用BV和PD-1抑制剂，或在接受BV和PD-1抑制剂治疗后出现疾病进展。研究排除了具有肺炎（需糖皮质激素治疗）病史的患者。
研究采用3+3剂量递增设计，患者接受的Itacitinib初始剂量【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.为300mg/d，逐步递增至400mg/d或降至200mg/d，患者同时接受依维莫司（5mg/d）治疗。计划治疗持续时间为至多24个周期（每个周期28天）。所有患者均接受PJP（耶氏肺孢子菌肺炎）预防治疗和抗病毒预防治疗。
I期研究的主要目标为评估联合方案的剂量限制性毒性（DTLs），确定II期研究推荐剂量（RP2D）。DLT定义为第1个治疗周期发生的所有≥3级非血液学毒性或选定的4级血液学毒性。所有DLT均采用CTCAE v5标准进行评估。II期研究的主要目标是研究者根据Lugano 2014标准评估的联合方案的疗效。研究于2019年2月开始招募患者，研究数据截止至2020年7月10日。
研究结【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.果
研究共纳入15名R/R cHL患者，其中14名患者的疗效和安全性可评估。患者中位年龄为36岁（范围：22-68岁），71%为男性，既往治疗的中位线数为5（范围：3-9）。所有患者既往都接受过BV和PD-1抑制剂治疗，64%的患者接受过ASCT，14%的患者接受过异基因造血干细胞移植（allo-SCT），14%的患者接受过靶向CD30的CAR-T细胞治疗。
I期研究中，第1个周期未出现DLTs，RP2D为依维莫司 5mg/d和Itacitinib 400mg/d。研究中出现的血液学不良事件（AE，任何级别）包括血小板减少症（79%）、中性粒细胞减少症（43%）和贫血（36%）。最常见的非血液学A【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.E为高脂血症（29%）、痤疮样皮疹（21%）和口腔炎（14%）。可能与治疗方案相关的3-4级AE包括血小板减少症（43%）、中性粒细胞减少症（21%）、感染（7%）和高血压（7%）。研究中未出现和治疗相关的死亡事件，也没有患者因为AE终止治疗。DLT期后，6名患者因血液毒性需要调整剂量。
I/II期合并研究中，联合方案的ORR为79%（95%CI：49%-95%），CR率为14%（95%CI：2%-43%）。研究的中位随访时间为6.8个月（范围：3.6-15.7个月），患者的OS率为92%（95%CI：54%-99%），1名患者在因进展而停止研究治疗2个月后，死于疾病进展。患者的中位PFS估计为【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.3.8个月（95%CI：1.8个月-未达到），部分患者的缓解持续时间达到6个月（如下图）。
结论
依维莫司和Itacitinib的联合治疗方案在R/R cHL中有效，其疗效优于既往研究报道的依维莫司或JAK抑制剂单药方案。研究结果显示，靶向多个信号通路的治疗方案可能改善R/R cHL患者的治疗结局，值得进行进一步的探索，尤其是对于BV和PD-1抑制剂不敏感的R/R cHL患者。目前研究正在尝试在获得持续缓解的患者中确定可以预测疗效的生物标志物。
参考来源：
1. Ryan C. Lynch, Ryan D. Cassaday, Stephen D. Smith, et al. Dose-Dense B【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.rentuximab Vedotin Plus Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide (ICE) Is Highly Active for Second Line Treatment in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: Final Results of a Phase I/II Study. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #2964.
2. Jakub Svoboda, Stefan K. Barta, Daniel J. Landsburg, et a【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.l. Everolimus Plus Itacitinib in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: Results of a Phase I/II Investigator Initiated Trial (EVITA Study). 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #473.
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