前言

前列腺癌是全球最常见的男性恶性肿瘤之一，死亡率位居第六，在亚洲国家，前列腺癌发病率和死亡率不容乐观。2020年亚洲前列腺癌新发病例和死亡病例占全球的26.2%和32.1%，死亡率/发病率比值（MIR）是北美的3倍。近些年来，中国前列腺癌发病率呈增长趋势，城市地区发病率上升最为明显， 从2004年的5.8/10万人上升至2009年的8/10万人[1]。在我国，初诊时处于局限性病变的前列腺癌患者仅为少数，大多数中国患者在确诊时疾病已进展至中晚期。因此，如何选择治疗方案、延长患者的生存时间是临床上一直面临的难题。

晚期前列腺癌一线治疗之选——AR通路靶向药物

晚期前列腺癌患者经中位12个月的内分泌治【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.疗后，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[2]。雄激素受体（AR）通路是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中变异富集最显著的基因之一，AR基因在前列腺癌的发生和发展中起到重要作用，它可以通过调节下游基因的表达，促进前列腺癌的进展和转移。AR通路常见的变异有3种：点突变、剪接变异体和扩增/过表达。常见的AR点突变类型有W742C、H875Y、T878A和L702H。Hara等人于2003年将人前列腺癌（LNCaP）细胞系培养在雄激素剥夺环境中，以1 μM比卡鲁胺模拟临床环境，该细胞系在培养接近6周后重新开始生长[3]。在随后对AR的基因测序中，发现了W741C、W741L的【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.突变，在存在该突变的模型中，比卡鲁胺的作用为增加肿瘤体积，使血浆中PSA水平上升。点突变对不同新型内分泌药物影响不尽相同，临床前模型表明，不同AR受体抑制剂与T877A突变AR结合时亲和力排序为：恩扎卢胺＞阿帕他胺＞达罗他胺。在AR扩增/过表达模型中，AR对去势后低水平的雄激素敏感，进而会导致疾病进展。在AR过表达的细胞系中，与比卡鲁胺对比，恩扎卢胺抑制AR与DNA的结合以及PSA mRNA的产生，而比卡鲁胺刺激AR与DNA的结合以及PSA mRNA的产生。AR剪接变异体-7（AR-V7）是当前已知的、可以编码的一种可在临床样本中检测到的功能性蛋白产物的AR剪接变异体。一项评价恩扎卢胺疗效和A【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.R-V7作用的前瞻性、开放标签、多中心、II期研究中，纳入67例内脏转移的mCRPC患者给予恩扎卢胺治疗的研究结果表明，恩扎卢胺治疗3个月时，整体疾病控制率67%。

国内外指南一致推荐使用新型内分泌药物治疗CRPC

美国国家癌症网络（NCCN）前列腺癌临床实践指南[4]、美国泌尿外科学会（AUA）前列腺癌指南[5]和欧洲泌尿外科学会（EAU）前列腺癌指南[6]一致推荐恩扎卢胺、阿帕他胺或达罗他胺等新型内分泌药物用于CRPC的治疗。《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南前列腺癌诊断治疗指南》对非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的治疗意见为：对于转移风险较高（PSA-DT≤10个月）的nmC【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.RPC患者，建议在雄激素剥夺（ADT）治疗的基础上联合阿帕他胺、恩扎卢胺或达罗他胺。中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南[7]对于CRPC患者的治疗建议为：对于PSADT≤10个月的nmCRPC患者，I级推荐使用阿帕他胺、达罗他胺或恩扎卢胺治疗（1A类证据），PSADT＞10个月的，II级推荐使用其他二线内分泌治疗（2A类证据）；对于mCRPC患者，I级推荐使用ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松、ADT+多西他赛+泼尼松、ADT+恩扎卢胺或ADT+阿帕他胺作为一线治疗方案（1A类证据）；一线化疗失败后，仍可使用恩扎卢胺或醋酸阿比特龙进行二线治疗（1A类证据）。表1 转移性去势抵抗性前列腺癌的【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.治疗

恩扎卢胺及阿比特龙用于CRPC患者的疗效和安全性

PREVAIL研究中[8]，日本/亚洲亚组与总整体人群疗效基本一致。日本亚组降低70%相对影像学进展或死亡风险，东亚亚组降低62%（HR=0.19，P＜0.001）；日本亚组和东亚亚组的总体死亡风险均降低 41%（HR=0.83，P=0.0008）。Asian PREVAIL III期研究[9]则发现，恩扎卢胺显著降低亚洲未化疗mCRPC患者PSA进展，延长影像学无进展生存期（rPFS），使用恩扎卢胺治疗亚洲化疗前mCRPC患者，5年中位总生存期（OS）可达39个月。COU-AA-302研究则评估了醋酸阿比特龙对未接受过化疗的mCRPC患者的【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.获益。研究结果显示，相比于安慰剂，醋酸阿比特龙显著延长患者的中位OS期（53.6个月 vs 41.8个月，HR=0.61，P=0.006）[10]。因此，醋酸阿比特龙可显著改善未化疗mCRPC患者的总体生存期。

恩扎卢胺的耐药机制及应对措施

一项发布于2021年1月的研究[11] 总结了有关CRPC患者中恩扎卢胺耐药机制的新信息，包括雄激素受体相关信号通路、谱系可塑性、细胞因子失调和基因多态性等。研究指出，尽管CRPC患者使用恩扎卢胺治疗，但雄激素受体在去势抵抗的前列腺癌中仍高度表达并具有转录活性。分析发现，位于雄激素受体650 kb着丝粒处的体源性雄激素受体增强子在去势抵抗前列腺癌中频繁扩增。此【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.外，在低雄激素条件下，插入该区域的额外拷贝足以增加细胞增殖并降低细胞对恩扎卢胺的敏感性。另一项研究发现，动物凝集素家族成员半乳糖凝集素-3通过增加几种雄激素受体靶基因的表达，如激肽释放酶相关肽酶3（KLK3）和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2），会显著抑制恩扎卢胺的治疗效果。雄激素受体转录活性的增强和雄激素受体相关基因的表达可导致对恩扎卢胺的耐药性。基于上述研究，对于恩扎卢胺耐药的CRPC患者，可以选择新的潜在治疗方法，例如靶向雄激素受体增强子、将BMI1作为新治疗靶点等。

总结

综上所述, 对于高负荷转移性癌及去势抵抗性前列腺癌患者，新型内分泌药物可延缓疾病进展，其中，最具优势的新型内分泌药物【我.爱.线.报.网.】52xbw .cn 每日持.续更新.可.实操.的副.业.为恩扎卢胺，恩扎卢胺无激素相关副作用，无低钾相关风险。恩扎卢胺对于晚期前列腺癌及CRPC是有效的治疗方法，这也是为什么国内外指南一致推荐使用恩扎卢胺治疗CRPC。

专家简介

洪正东 副主任医师

医学博士、副教授、硕士研究生导师。

江西省百人远航工程入选者、南昌大学215人才工程入选者、南昌大学第二附属医院优秀共产党员，美国内布拉斯加州大学医学中心访问学者。擅长泌尿系结石、肿瘤以及前列腺增生的微创化治疗。

主持国家自然科学基金1项、江西省自然科学基金1项、江西省厅及课题3项。以第一作者或通讯作者在SCI期刊上发表论文8篇，国内核心期刊上发表论文8篇。

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