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PPI“致癌”？学术界怎么看？
在消化科，质子泵抑制剂（PPI）被广泛用于多种疾病。
诚然，PPI在短期内的使用能有效缓解酸分泌过多带来的临床症状，但长期使用会导致高胃酸血症和胃萎缩。
尽管美国胃肠病学会（AGA）等机构认可了PPI的长期使用给胃食管反流病（GERD）、Barrett’s 食管炎和预防非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的溃疡相关出血带来的临床获益，但目前学术界仍然认为，乳腺癌、结直肠癌和肝细胞癌的发生率与PPI的长期使用呈负相关的同时，肠嗜铬样（ECL）增生、胃癌、胰腺癌和前列腺癌的发生率与PPI的长期使用呈正相关。
从胃癌入手，谈PPI与癌的联我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程系
胃癌的平均诊断年龄为68岁，在男性中更普遍，非白人发病率比白人更高。
全世界范围内，韩国、蒙古、日本的胃癌发病率最高，而中国、蒙古和吉尔吉斯斯坦的胃癌死亡率最高。
PPI进入人体后，对胃的局部效应引起了人们对其长期服用带来的胃癌风险增加的担忧。
01 PPI影响胃癌发生的两种潜在机制
➤对胃癌的促进作用：
PPI引起的高胃酸血症和低氯酸血症，可进一步导致ECL和胃粘膜增生。
➤对胃癌的抑制作用：
PPI能改变酸性肿瘤微环境，抑制胃癌细胞H+-ATP酶或STAT3活性。
许多临床研究表明，PPI的长期使用与胃癌相关，但却缺乏PPI的长期使用与癌前病变（如萎缩性胃炎和肠化生）之间的联系的临床结果。
此外，观察性研我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程究之间还存在相互矛盾的的地方，比如，若支持PPI的长期使用与胃癌相关，就无法解释美国作为PPI使用频率最高、使用时间最长的国家之一，胃癌的发病率却相对较低的原因了。
02 两项著名观察性研究
（1）Brusselaers的研究：服用PPI 超过108天，胃癌风险上升至3倍
Brusselaers及其同事使用瑞典的药物、癌症和死亡登记信息进行了一项研究，结果发现PPI长期使用者（定义为：使用PPI超过108天的人）任何类型胃癌的标化发病率（SIR）约为普通人群的3倍（SIR = 3.38，95% CI：3.25–3.53），其中最让人关注的胃腺癌的SIR也约为普通人群的3倍（SIR=3.38，95%C我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程I：3.23–3.53）。
有趣的是，证据表明，PPI使用者在服用PPI的3年内，胃癌风险均上升，其中服用PPI不足1年的人患胃癌的风险最高（SIR=12.82，95%CI：2.19-13.47）。
但在服用PPI的5年后，胃癌风险反而降低 (SIR = 0.61，95% CI：0.52–0.72)。
（2）Cheung的研究：每周服用PPI，胃癌风险上升至2倍
Cheung报告说，每周都服用PPI的人群患胃癌的风险更高（HR=2.80，95%CI：1.73-4.52），尽管经过多变量分析后，这一风险有所降低（HR 2.19，95%CI：1.31-3.66），但与不使用PPI的人群（定义为使用频率低于我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程1次/周）相比仍然显著。
将肿瘤根据发生部位分层后，研究人员发现，PPI使用仅与非贲门癌（HR=2.56，95%CI：1.46-4.49）的发生有关。
03 观察性研究存在局限：相关性不等于因果性
加拿大胃肠病学协会指出，观察性流行病学研究的巨大局限性是——它只能显示关联性，而不能证明因果关系。
比如，观察性研究发现PPI的使用与食管腺癌具有很强的相关性[（优势比（OR）>4）]，这是否意味着PPI是食管癌的一个危险因素？
实际上，GERD是食管腺癌的一个危险因素，而GERD的主要治疗药物就是PPI。
反而，一项对观察性研究的荟萃分析表明，PPI的使用与食管腺癌和/或高度不典型增生的风险降低71%相关（经我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程调整OR=0.29）。
近期公布的AspECT试验结果也显示，与低剂量PPI（埃索美拉唑 20毫克/天）相比，高剂量PPI治疗（埃索美拉唑 80毫克/天）延长了Barrett食管患者达到全因死亡率、食管腺癌和高度不典型增生复合终点的时间。
04 认为PPI对癌有抑制作用的研究
一些探讨PPI对肿瘤细胞或细胞系的影响的研究还发现：
➤使用奥美拉唑或埃索美拉唑作预处理可提高具有耐药表型的实体瘤细胞对细胞毒性药物的敏感性；
➤PPI可通过修饰ATP结合盒转运体降低肿瘤对化疗的耐药性；
➤PPI可通过诱导SHP-1和抑制STAT3进一步抑制胃癌细胞的迁移和侵袭。
早期的临床数据支持在对骨肉瘤或乳腺癌患者的抗肿瘤治疗我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程中加入PPI。
另外，近期一项大型流行病学研究（SPORE 计划）也发现，与不服用抑酸剂的头颈部肿瘤患者相比，服用抑酸剂的患者的总体生存期明显更长。
总结与讨论
总的来说，PPI与癌之间确实存在潜在联系，但这种联系的具体关联度，关联性是否为因果关系还有待进一步研究，亟待设计缜密的大规模前瞻性研究来突破这种局限性。
随着PPI的抗肿瘤作用逐渐被学术界所认识，在将来，PPI很可能被用作实体肿瘤（甚至包括胃癌）的辅助治疗。
医脉通编译整理自：Issac E. Perry,Irene Sonu,Carmelo Scarpignato.et al.Potential proton pump inhibitor–r我爱线报网每日持续更新海量各大内部创业教程elated adverse effects.annals of the new york academy of sciences.doi：10.1111 / nyas.14428 .
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